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基于点击化学的一枝蒿酮酸抗流感衍生物和果二酮糖基胍的合成及活性研究
贺耀武
学位类型博士
导师阿吉艾克拜尔·艾萨
2013-05-29
学位授予单位中国科学院大学
学位授予地点北京
学位专业有机化学
关键词一枝蒿酮酸 点击化学 抗流感病毒 1 D-果糖 2 缩氨基硫脲 3-三唑 缩氨基胍 单晶结构
其他摘要

新疆一枝蒿属于菊科 (Compositae) 蒿属植物,在新疆民间用药历史悠久。有清热解毒,消食健胃,利胆,解蛇毒之功效,用于治疗消化不良,腹胃胀痛,肝炎,荨麻疹,蛇咬伤,感冒发烧等。一枝蒿酮酸是从新疆一枝蒿中分离得到的倍半萜类化合物,经初步的体外活性筛选表明其具有一定的抗流感病毒活性。从天然产物中寻找先导化合物进行结构改造,研究其活性,是研发新药的一条重要途径。

本论文第一章对新疆一枝蒿的化学成分和药理作用进行了系统的阐述,同时对流感病毒及流感病毒药物做了一个简单的介绍。

第二章,利用石墨单色器单色化的Cu-K射线对一枝蒿酮酸晶体结构进行分析,并通过gCOSYgHSQCgHMBCROESY 2D NMR 技术对它的1H 13C NMR谱峰进行了全归属,确认了其绝对构型。同时研究了一枝蒿酮酸的热稳定性。

第三章, 基于“ 点击化学” 合成了(1- 取代-1H-1,2,3 三唑-4- ) 甲基

-2-((5R,8S,8aS)-3,8- 二甲基-2- 羰基-1,2,4,5,6,7,8,8a- 八氢化薁-5- ) 丙烯酸酯 2-((5R,8S,8aS)-3,8-二甲基-2-羰基-1,2,4,5,6,7,8,8a-八氢化薁-5-)-N-((1-取代-1H-1,2,3-三唑-4-)甲基)丙烯酸酰胺两系列共30 个化合物,对合成的化合物进行了抗甲型流感病毒(H1N1, H3N2)及乙型流感病毒活性研究。化合物14a 表现出了良好的抗甲型流感病毒H1N1 活性,其IC50 值与达菲相当。化合物10a7b8b9b11b12b13b表现出了比利巴韦林更好的抗乙型流感病毒活性。

第四章,基于“点击化学”合成了(1-全乙酰化糖基-1H-1,2,3-三唑-4-)甲基

-2-((5R,8S,8aS)-3,8- 二甲基-2- 羰基-1,2,4,5,6,7,8,8a- 八氢化薁-5- ) 丙烯酸酯和2-((5R,8S,8aS)-3,8-二甲基-2-羰基-1,2,4,5,6,7,8,8a-八氢化薁-5-)-N-((1-全乙酰化糖基-1H-1,2,3-三唑-4-)甲基)丙烯酸酰胺两系列8 个化合物,进一步在甲醇钠/甲醇体系中脱去乙酰基,得(1-糖基-1H-1,2,3-三唑-4-)甲基-2-((5R,8S,8aS)-3,8-二甲基-2-羰基-1,2,4,5,6,7,8,8a- 八氢化薁-5- ) 丙烯酸酯和2-((5R,8S,8aS)-3,8- 二甲基-2- 羰基-1,2,4,5,6,7,8,8a-八氢化薁-5-)-N-((1-糖基-1H-1,2,3-三唑-4-)甲基)丙烯酸酰胺。对合成的化合物抗进行了抗甲型流感病毒(H1N1, H3N2)及乙型流感病毒活性测试。大部分化合物的毒性有所降低,部分化合物表现出了一定的抗甲型流感病毒及乙型流感病毒活性。

第五章,以D-果糖和芳胺为原料通过一系列反应合成了中间体1-(1,2:4,5--O-异亚丙基-β-D-吡喃型果糖-3-)-4-芳基-缩氨基硫脲,中间体化合物在汞盐催化条件下与胺反应得果二酮糖基胍类化合物。共计29 个新化合物。文献报道缩氨基硫脲存Z/E 两种构型或者Z/E 混合物,培养得到了3 个中间体的单晶,对化合物中含有的碳氮双键的构型进行了研究。同时培养得到了2 个目标产物果二酮糖基胍类化合物的单晶,对其胍基团中的双键位置进行了确认。选取化合物7 和化合物9c,采用紫外光谱考察了对F-的识别作用。同时对其抗氧化活性及PTP1B 活性进行了测试,但所合成的化合物没有表现出明显的活性。

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Artemisia rupestris L. (Compositae) is a well-known traditional Chinese medicinal plant in Xinjiang Uygur autonomous region of China and pharmacological studies showed its activities of clearing away heat and toxins, strengthening the stomach to promote digestion, anti-hypersusceptibility, cholagogue, venom solution. Clinically, it is frequently used to treat indigestion, stomach pain, abdominal hepatitis, urticaria, snake bites, fever, etc. Rupestonic acid is a guaiane type sesquiterpene with multifunctional groups, and it was isolated from Artemisia rupestris L. Rupestonic acid shows anti-influenza virus activities in vitro and low toxicity. Natural products are an important source of lead compounds for drug discovery. It is is an important way to develop new drugs by modification of lead compounds.
文献类型学位论文
条目标识符http://ir.xjipc.cas.cn/handle/365002/2520
专题资源化学研究室
作者单位中国科学院新疆理化技术研究所
推荐引用方式
GB/T 7714
贺耀武. 基于点击化学的一枝蒿酮酸抗流感衍生物和果二酮糖基胍的合成及活性研究[D]. 北京. 中国科学院大学,2013.
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