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嘧啶酮类5型膦酸二酯酶抑制剂的设计、合成及生物活性评价和2-脱氧-2-氟-2-碳-甲基-D-核糖-γ-内酯类衍生物的合成研究
公绪栋
Thesis Advisor阿吉艾克拜尔·艾萨、沈敬山
2013-05-28
Degree Grantor中国科学院大学
Place of Conferral北京
Degree Name硕士
Degree Discipline有机化学
KeywordPde5抑制剂 嘧啶酮类衍生物 Ed Hcv (2r)-3 5-二-o-苯甲酰-2-脱氧-2-氟-2-碳-甲基-d-核糖-γ-内酯 (2r)-3 5-二-o-苄基-2-脱氧-2-氟-2-碳-甲基-d-核糖-γ-内酯
Other Abstract

本论文的研究工作由两个部分组成:

第一部分:嘧啶酮类5型膦酸二酯酶抑制剂的设计、合成及生物评价

5型膦酸二酯酶(PDE5)抑制剂通过抑制PDE5酶的活性,调控体内cGMP水平,进而介导或调节一系列的相关的生物功能或药理作用。1998年西地那非的上市,将PDE5抑制剂的研究推入热潮。PDE5抑制剂不仅是ED治疗的一线药物,其用于肺动脉高压(PAH)和下尿路症状(BPH/LUTS)的治疗也被FDA批准,且对于其他疾病的治疗也有良好的前景。目前上市的PDE5抑制剂虽然治疗效果显著,但是因选择性不理想或者其他原因会产生副作用,且目前上市药物均为外国公司产品,价格昂贵,因此寻找具有自主知识产权,高活性和安全性的PDE5抑制剂是本课题研究的主要目的。

本文在已报道的构效关系研究基础上,以嘧啶酮类PDE5抑制剂为模板,结合PDE5抑制剂与PDE5酶的三维晶体结构,设计并合成出结构新颖的嘧啶酮类化合物14个,并都进行了PDE5活性测试。其中化合物52b52d52e52j的体外抑制活性都强于上市药物西地那非,尤其化合物52dIC50=0.12 nM),其抑制活性为西地那非的32.5倍。本文还通过对47cb47lbPDE5A酶共晶解析,解释了该类化合物与PDE5A酶的结合方式及其作用力,为进一步的结构优化提供了理论依据。

第二部分:2-脱氧-2--2--甲基-D-核糖-γ-内酯类衍生物的合成研究

本文在已有合成路线的基础之上,对(2R)-3,5--O-苯甲酰-2-脱氧-2--2--甲基-D-核糖-γ-内酯(72)的合成路线及其工艺进行了优化,最终成功地构建了三个连续手性中心,并以32.8%的总摩尔收率,98.0%的液相纯度,完成了实验室的中试。接着以72为原料设计了(2R)-3,5--O-苄基-2-脱氧-2--2--甲基-D-核糖-γ-内酯(73)的合成路线,成功地以6步反应,总收率45.7%,液相纯度99%,完成了73的制备,并对其合成方法进行实验室的工艺优化

Document Type学位论文
Identifierhttp://ir.xjipc.cas.cn/handle/365002/2499
Collection资源化学研究室
Recommended Citation
GB/T 7714
公绪栋. 嘧啶酮类5型膦酸二酯酶抑制剂的设计、合成及生物活性评价和2-脱氧-2-氟-2-碳-甲基-D-核糖-γ-内酯类衍生物的合成研究[D]. 北京. 中国科学院大学,2013.
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嘧啶酮类5型膦酸二酯酶抑制剂的设计、合成(5132KB)学位论文 开放获取CC BY-NC-SAApplication Full Text
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